Efficacy and safety of acoziborole in patients with human African trypanosomiasis caused by Trypanosoma brucei gambiense: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2/3 trial

Background: Human African trypanosomiasis caused by Trypanosoma brucei gambiense (gambiense HAT) in patients with late-stage disease requires hospital admission to receive nifurtimox–eflornithine combination therapy (NECT). Fexinidazole, the latest treatment that has been recommended by WHO, also requires systematic admission to hospital, which is problematic in areas with few health-care resources. We aim to assess the safety and efficacy of acoziborole in adult and adolescent patients with gambiense HAT.

Methods: This multicentre, prospective, open-label, single-arm, phase 2/3 study recruited patients aged 15 years or older with confirmed gambiense HAT infection from ten hospitals in the Democratic Republic of the Congo and Guinea. Inclusion criteria included a Karnofsky score greater than 50, ability to swallow tablets, a permanent address or traceability, ability to comply with follow-up visits and study requirements, and agreement to hospital admission during treatment. Oral acoziborole was administered as a single 960 mg dose (3×320 mg tablets) to fasted patients. Patients were observed in hospital until day 15 after treatment administration then for 18 months as outpatients with visits at 3, 6, 12, and 18 months. The primary efficacy endpoint was the success rate of acoziborole treatment at 18 months in patients with late-stage gambiense HAT (modified intention-to-treat [mITT] population), based on modified WHO criteria. A complementary post-hoc analysis comparing the 18-month success rates for acoziborole and NECT (using historical data) was performed. This study is registered at ClinicalTrials.gov, NCT03087955.

Findings: Between Oct 11, 2016, and March 25, 2019, 260 patients were screened, of whom 52 were ineligible and 208 were enrolled (167 with late-stage and 41 with early-stage or intermediate-stage gambiense HAT; primary efficacy analysis set). All 41 (100%) patients with early-stage or intermediate-stage and 160 (96%) of 167 with late-stage disease completed the last 18-month follow-up visit. The mean age of participants was 34·0 years (SD 12·4), including 117 (56%) men and 91 (44%) women. Treatment success rate at 18 months was 95∙2% (95% CI 91·2–97·7) reached in 159 of 167 patients with late-stage gambiense HAT (mITT population) and 98∙1% (95·1–99·5) reached in 159 of 162 patients (evaluable population). Overall, 155 (75%) of 208 patients had 600 treatment-emergent adverse events. A total of 38 drug-related treatment-emergent adverse events occurred in 29 (14%) patients; all were mild or moderate and most common were pyrexia and asthenia. Four deaths occurred during the study; none were considered treatment related. The post-hoc analysis showed similar results to the estimated historical success rate for NECT of 94%.

Interpretation: Given the high efficacy and favourable safety profile, acoziborole holds promise in the efforts to reach the WHO goal of interrupting HAT transmission by 2030.

Généralités: Les patients à un stade avancé de la trypanosomiase humaine africaine (THA) due à Trypanosoma brucei gambiense (gTHA) () doivent être hospitalisés pour recevoir l’association thérapeutique nifurtimox-éflornithine (NECT). Le fexinidazole, dernier traitement recommandé par l'OMS, nécessite également une hospitalisation systématique, difficile à réaliser dans les régions disposant de peu de ressources sanitaires. Notre objectif était d'évaluer la sécurité et l'efficacité de l'acoziborole chez des patients adultes et adolescents atteints de gTHA

Méthodes: Cette étude de phase 2/3, multicentrique, ouverte et à un seul bras a été réalisée dans dix hôpitaux en République démocratique du Congo et en Guinée chez des patients âgés de 15 ans ou plus et atteints de gTHA confirmée. Les critères d'inclusion comprenaient un score de Karnofsky inférieur à 50, la capacité d'avaler des comprimés, une adresse permanente ou une traçabilité, la capacité de se conformer aux visites de suivi et aux exigences de l'étude, ainsi que l'acceptation de l'hospitalisation pendant le traitement. L'acoziborole a été administré par voie orale aux patients à jeun, en une dose unique de 960 mg (3 comprimés de 320 mg). Les patients sont restés en observation à l'hôpital pendant 15 jours après la prise du traitement, et ils ont ensuite été suivi en ambulatoire pendant 18 mois, à 3, 6, 12 et 18 mois. Le critère d’évaluation principal de l'efficacité était le taux de succès du traitement par acoziborole à 18 mois chez des patients atteints de gTHA à un stade avancé (population en intention de traiter [ITT modifiée)), selon les critères modifiés de l'OMS. Une analyse post-hoc complémentaire a été réalisée pour comparer les taux de succès à 18 mois de l'acoziborole et de NECT (données historiques). Cette étude est enregistrée sur ClinicalTrials.gov, sous la référence NCT03087955.

Résultats: Entre le 11 octobre 2016 et le 25 mars 2019, 260 patients ont été sélectionnés, parmi lesquels 52 étaient inéligibles et 208 ont été recrutés dans l’étude (167 atteints de gTHA à un stade avancé et 41 atteints de gTHA à un stade précoce ou intermédiaire ; ensemble de données d'efficacité primaires). Les 41 patients (100 %) atteints de la maladie à un stade précoce ou intermédiaire, et 160 des 167 patients (96 %) atteints de la maladie à un stade avancé ont effectué la dernière visite de suivi à 18 mois. L'âge moyen des participants était de 34,0 ans (écart-type 12,4), dont 117 hommes (56 %) et 91 femmes (44 %). Le taux de réussite du traitement à 18 mois était égal à 95,2% (IC à 95 % 91,2- 97,7) chez 159 des 167 patients atteints de gTHA au stade avancé (population ITT modifiée), et à 98,1 % (95,1-99,5) chez 159 des 162 patients évaluables. Au total, 600 événements indésirables apparus sous traitement ont été rapportés chez 155 des 208 patients (75 %), et 38 événements indésirables apparus sous traitement et liés au médicament ont été rapportés chez 29 patients (14 %) ; tous étaient légers ou modérés, et les plus fréquents étaient fièvre et asthénie. Quatre décès sont survenus pendant l'étude, mais aucun n'a été considéré comme lié au traitement. L'analyse post-hoc a montré des résultats similaires au taux de réussite historique estimé de 94 % pour NECT.

Interprétation: Compte tenu de son efficacité élevée et de son profil de sécurité favorable, l'acoziborole est un outil prometteur pour atteindre l'objectif de l'OMS d'interrompre la transmission de la THA d'ici 2030.